乳腺癌是女性死亡的主要原因，其中约30%为HER2阳性（HER2+）。尽管HER2靶向治疗方案已经改善了HER2+转移性乳腺癌（mBC）患者的预后，但目前依然存在临床挑战和预后变化。在预后分析方面，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）已成为重要的肿瘤生物标志物，但其在HER2+mBC中的作用仍需探索。近期的一项意大利多中心回顾性队列研究结果发现[1]，高TIL水平（>5%）与更长的PFS和OS独立相关；原发性肿瘤中的TIL水平高于转移性肿瘤（P=0.009），且不同转移部位之间存在显著差异。这些发现凸显了TIL作为HER2+mBC预后生物标志物的潜力，并且有必要开展进一步的前瞻性研究。
编者按：乳腺癌是女性死亡的主要原因，其中约30%为HER2阳性（HER2+）。尽管HER2靶向治疗方案已经改善了HER2+转移性乳腺癌（mBC）患者的预后，但目前依然存在临床挑战和预后变化。在预后分析方面，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）已成为重要的肿瘤生物标志物，但其在HER2+mBC中的作用仍需探索。近期的一项意大利多中心回顾性队列研究结果发现[1]，高TIL水平（>5%）与更长的PFS和OS独立相关；原发性肿瘤中的TIL水平高于转移性肿瘤（P=0.009），且不同转移部位之间存在显著差异。这些发现凸显了TIL作为HER2+mBC预后生物标志物的潜力，并且有必要开展进一步的前瞻性研究。
研究背景
乳腺癌仍然是全球女性癌症相关发病率和死亡率的主要原因，其中约20%~30%为HER2阳性[2-4]。HER2+乳腺癌通常侵袭性较强，预后不佳；随着曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等HER2靶向疗法、小分子药物以及T-DXd等新型抗体偶联药物的出现[3-6]，HER2+乳腺癌患者的临床疗效得到了显著改善。然而转移性HER2+乳腺癌通常仍然无法治愈，需要进一步延长生存期，并改善这类患者的生活质量[7]。
目前，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）已成为重要的预后和预测生物标志物[8]。然而，TILs在mBC，尤其是在HER2+乳腺癌中的作用仍待探索。由于患者群体、TIL评估方法以及转移性疾病的异质性存在差异，这些结果可能存在很大差异。鉴于这些复杂性，这项研究旨在全面评估TIL在接受一线治疗的HER2+mBC患者中的预后价值[1]。
研究方法
这项多中心回顾性队列研究纳入了110例确诊为HER2+mBC的患者。入组标准为18岁及以上、诊断为III期不可切除且IV期HER2+乳腺癌成年患者，并接受帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和紫杉烷类化疗作为一线治疗方案。分析数据包括人口统计学信息、治疗方案、缓解率、疾病进展日期和死亡日期，研究还分析了初次诊断日期、转移发生日期和转移灶部位。在开始一线治疗前，获取每位患者的存档肿瘤样本。在转移性组织样本可用时，评估TILs、ER和PR状态以及HER2状态；否则，评估原发性肿瘤样本。采用单变量和多变量Cox比例风险模型评估TILs水平与PFS和OS的关联，并校正了年龄、HR状态和是否存在内脏转移等潜在混杂因素。
研究结果
患者特征
这项多中心回顾性研究纳入了2013年6月至2024年5月期间在欧洲肿瘤研究所和AOU Umberto I综合诊所接受治疗的110例HER2+mBC患者。采用苏木精-伊红染色切片对转移性乳腺癌（n=57）或原发性乳腺癌（n=53）样本的TIL水平进行评估。仅对一小部分患者（n=13）同时评估原发性肿瘤和转移性乳腺癌部位的TIL水平。
研究对象中位年龄为49岁。其中，60例（54.6%）为HR+，50例（45.4%）为HR-。大多数患者（50.9%）在诊断时处于绝经前或围绝经期，45.4%的患者存在新发转移。此外，75名患者（68.2%）在诊断时出现内脏转移。50%的患者在一线治疗中获得最佳疗效，即部分缓解。整个队列的中位随访时间为18.4个月，中位无进展生存期（PFS）为25.1个月。总生存（OS）方面，中位OS尚未达到，中位随访时间为37.2个月。
▽患者临床病理特征
仅考虑在转移部位评估TIL的患者队列（n=57名患者），大多数患者为HR-（50.9%），仅12名患者（21.1%）在诊断时出现转移。
TIL水平及其与临床病理特征的相关性
所有110个样本均可评估TIL水平。其中57个样本来自转移灶，53个样本来自原发灶。TIL表达的中位数为10%。同时，评估了TIL作为连续变量与患者临床病理特征之间的相关性。
▽TILs与临床病理特征的相关性
在整个队列中，内脏转移患者的TIL比例显著低于无内脏转移患者（中位数：10%vs 15%，P=0.048）。HER2+/HR-亚组的TIL水平显著高于HR+亚组（平均值：14.3 vs 11.9，P=0.08）。ER+/PR+患者与ER+/PR-患者相比，TIL水平无统计学差异（P=0.845）。
此外，评估TIL的转移部位与TIL水平相关。肺转移的TIL水平高于肝转移（中位数：15%vs 5%，未调整P值<0.001，调整P=0.01）。骨转移亚组也观察到了类似趋势（中位TIL：15%vs 7.5%，调整后P=0.145和未调整后P=0.016）。
△TILs在转移部位的分布情况（n=57）
TILs与生存结局的相关性
关于生存结局，研究者评估了TILs水平与PFS之间的相关性。由于目前尚无关于TILs高/低评分截断值的共识，研究者使用TILs分布的第25、50和75百分位数（分别为5%、10%和15%）来探讨TILs在mBC中的预后作用。确定的第25百分位数（TILs值为5%）作为区分预后的潜在截断值。高TILs组的PFS显著长于低TILs组（中位数：49.3个月vs.18.5个月；P=0.022）。值得注意的是，高TIL（截止值>5%）在HR-患者中更为常见（74%HR-vs.55%HR+，P=0.048）。
△根据HER2+mBC患者的TIL分析PFS
研究者检验了TIL水平与PFS之间的相关性，并校正了年龄、累及内脏、HR状态和TIL评估部位等临床变量。单变量分析显示，TIL水平较低与PFS较差相关（HR=1.74，P=0.024）。校正上述临床变量后，这种关联仍然显著（HR=1.77，P=0.024）。当将TIL视为连续变量（每10%增量）时，TIL水平较高与更好的预后相关，但统计学上并不显著。
▽TIL和PFS的Cox预后模型
分析OS结局时，第25个百分位数（TIL值为5%）是显著的预后临界值。在单变量分析中，较低TIL与较差OS相关（HR=2.02，P=0.044），并且在调整年龄、内脏疾病、HR状态和TIL评估部位后，TIL与OS的关联在统计学意义上显示出相似趋势。当将TIL视为连续变量（每10%增量）时，较高的TIL与更好的预后相关，但未达到统计学意义（HR=0.81，P=0.252）。此外，HER2状态（HER2 2+且FISH+vs HER2 3+）与PFS或OS之间没有关联。
△根据HER2+mBC患者的TIL分析OS
▽TIL和OS的Cox预后模型
转移灶TILs患者队列中TILs与生存结局的相关性
研究者评估了TILs对转移灶TILs患者预后的影响。低TILs组（≤5%）的中位PFS为25.1个月，高TILs组（>5%）的中位PFS为60.6个月（P=0.032）。单变量分析显示，低TILs组的PFS较差（HR=2.09，P=0.036）。校正年龄、内脏转移、HR状态以及评估TILs的转移灶后，证实TILs与PFS之间存在显著相关性（HR=2.26）。当将TILs视为连续变量（每10%的增量）时，较高的TIL水平与更好的PFS相关，尽管统计学并不显著（HR=0.62，P=0.061）。然而，在调整后的模型中，较高的TILs值与更好的PFS显著相关，提示TILs具有潜在的预后作用（HR=0.57，P=0.045）。
△根据转移灶TILs分析57名患者的PFS
▽针对转移灶TIL评估患者队列（57名患者）的TIL和PFS的Cox预后模型
此外，TIL水平>5%的患者的中位OS显著长于TIL水平≤5%的患者。单变量分析显示，低TIL水平（≤5%）与OS较差相关（HR=3.18，P=0.021）。调整临床变量后，TIL与OS的关联处于统计学显著性极限值（HR=2.97，P=0.075），但在后续模型中，显著关联得到证实（HR=3.17，P=0.024）。作为连续变量（每增加10%），较高的TIL水平与更好的OS显著相关（HR=0.45，P=0.048）。在控制临床变量时，也观察到了类似的趋势，但未达到统计学意义（HR=0.44，P=0.104）。
△根据转移灶TILs分析57名患者的OS
▽针对转移灶TIL评估患者队列（57名患者）的TIL和OS的Cox预后模型
配对样本
对于一小部分患者（n=13），研究者评估了原发灶和转移灶的TIL水平。结果显示，转移灶中的TIL比例（中位数：10%）显著低于原发灶中的TIL比例（中位数：15%）（P=0.008）。
△配对样本中的TIL分析
研究结论
这项来自意大利乳腺癌转诊机构的多中心回顾性研究，强调了TIL在HER2+mBC中的复杂意义。虽然早期乳腺癌中TIL水平较高与更好的预后和治疗缓解相关，但这项研究数据突出了TIL对转移性乳腺癌临床结局的影响[1]。未来需要开展采用标准化TIL评估方案的前瞻性研究来验证这些发现。总之，尽管这项研究存在局限性，但其为HER2+mBC中肿瘤微环境与免疫系统之间的相互作用提供了研究基础。
参考文献
[1].Taurelli Salimbeni B，Giudici F，Pescia C，et al.Prognostic impact of tumor-infiltrating lymphocytes in HER2+metastatic breast cancer receiving first-line treatment[J].npj Breast Cancer，2025，11(1):41.
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[3].Slamon D J，Clark G M，Wong S G，et al.Human breast cancer:correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene[J].science，1987，235(4785):177-182.
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CN-20251212-00005
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